jauna perorālas zāles, kas spēj samazināt asins tauku daudzumu Tas parādās kā potenciāls papildu līdzeklis cīņā pret vielmaiņas traucējumiem, kas saistīti ar augstu triglicerīdu līmeni. Savienojums ar nosaukumu TLC-2716 sākotnējos pētījumos ar cilvēkiem ir uzrādījis ievērojamu triglicerīdu līmeņa un atlikušā holesterīna līmeņa samazināšanos, vienlaikus saglabājot holesterīna aizsargmehānismus neskartus.
Šīs zāles izstrādi veic komanda no Šveices Federālais tehnoloģiju institūts Lozannā (EPFL)Šveicē, sadarbībā ar uzņēmumu OrsoBio. Viņu rezultāti tika publicēti zinātniskajā žurnālā. Daba MedicīnaTie piedāvā pirmo koncepcijas pierādījumu tam, ka ir iespējams selektīvi modulēt ļoti specifisku vielmaiņas mērķi aknās un zarnās, lai risinātu lieko lipīdu līmeni asinīs, neizraisot nevēlamu ietekmi uz citiem parametriem.
Kā darbojas jaunais perorālais savienojums TLC-2716
TLC-2716 pieder pie molekulu klases, kas pazīstama kā aknu X receptoru apgrieztie agonisti (LXR). Tā vietā, lai vienkārši bloķētu receptoru, kā to darītu klasisks antagonists, šāda veida zāles izraisa reakciju, kas ir pretēja tai, ko parasti izraisītu LXR aktivācija. Šajā gadījumā mērķis ir samazināt triglicerīdu veidošanos un uzkrāšanos, netraucējot holesterīna līmeņa regulēšanas mehānismus.
LXR receptoru saimē ir variants, ko sauc par LXRαkas īpaši intensīvi izpaužas aknās. Iepriekšējie pētījumi bija parādījuši, ka šo receptoru globāla aktivācija var pazemināt holesterīna līmeni, bet uz triglicerīdu līmeņa paaugstināšanas rēķina, kas ir nevēlami cilvēkiem ar sirds un asinsvadu slimību risku vai vielmaiņas slimībām, kas saistītas ar taukainām aknām.
Lai labāk precizētu savu mērķi, pētnieki analizēja lielas cilvēku populācijas ģenētiskās datubāzes, meklējot LXRα gēna varianti, kas saistīti ar augstu triglicerīdu līmeniŠī skrīnings ļāva identificēt ģenētiskas izmaiņas, kas pastāvīgi saistītas ar augstu tauku līmeni asinīs, tādējādi koncentrējoties uz LXRα kā galveno problēmas daļu.
Šī receptora ekspresijas saistība ar vielmaiņas slimību biomarķieriem vēlāk tika apstiprināta ar Mendeļa nejaušināšanaŠī statistiskā metode izmanto ģenētisko variantu nejaušo sadalījumu, lai secinātu cēloņsakarības. Analīze apstiprināja ideju, ka paaugstināta LXRα aktivitāte cēloniski veicina paaugstinātu triglicerīdu līmeni un ar to saistītās vielmaiņas izmaiņas, sniedzot spēcīgu atbalstu TLC-2716 izvēlei kā terapeitiskam kandidātam.
Rezultāti dzīvnieku modeļos un cilvēka aknu audos
Kad molekulārais mērķis bija identificēts, darbs pārcēlās no datora uz laboratoriju. vielmaiņas slimību dzīvnieku modeļiGan TLC-2716, gan saistītais savienojums veiksmīgi samazināja triglicerīdu un cirkulējošā holesterīna līmeni, kā arī samazināja tauku uzkrāšanos aknās, kas ir tipiska vielmaiņas taukainās aknu slimības pazīme.
Šī ietekme nebija raksturīga tikai dzīvniekiem. Zinātnieki izmantoja arī cilvēka aknu organoīdiNelieli, trīsdimensiju modeļi ar slimu aknu audu, kas kultivēti in vitro, ļauj diezgan precīzi simulēt aknu uzvedību patoloģiskos apstākļos. Šajos organoīdos, kas apstrādāti ar zālēm, a mazāka lipīdu uzkrāšanāskā arī samazināti iekaisuma un fibrozes rādītāji, divi procesi, kas ir cieši saistīti ar aknu bojājumu progresēšanu.
Fakts, ka tas tika atklāts gan grauzēju, gan cilvēku šūnu modeļos, pastāvīgs aknu tauku samazinājums Un iekaisums pastiprina hipotēzi, ka iedarbība uz LXRα var pārsniegt vienkāršu triglicerīdu līmeņa asinīs pielāgošanu un varētu ietekmēt aknu veselību ilgtermiņā.
Jāatceras, ka Ar vielmaiņas disfunkciju saistīta taukainā aknu slimība (MASLD) Tas ir cieši saistīts ar aptaukošanās, insulīna rezistence un citi vielmaiņas traucējumi, un tā ir kļuvusi par pieaugošu problēmu gan Eiropā, gan pārējā pasaulē. Farmakoloģiska pieeja, kas samazina tauku daudzumu aknās, teorētiski varētu palīdzēt ierobežot tās progresēšanu.
Pētījuma autori norāda, ka, neskatoties uz šiem iedrošinoši dati eksperimentālajos modeļosVēl ir pāragri tieši ekstrapolēt rezultātus uz klīnisko praksi. Tomēr iegūtie dati sniedz pietiekamu pamatu, lai turpinātu pētījumus ar cilvēkiem, kas ir neparasti tik agrīnā zāļu, kas vērstas pret sarežģītiem kodola mērķiem, piemēram, LXR, izstrādes stadijā.
Zāļu drošība un izplatība organismā
Pirms pāriešanas uz klīnisko fāzi komanda veica virkni pētījumu toksikoloģiskie pētījumi ar pelēm un primātiem, kas nav cilvēkiŠiem pētījumiem tika veiktas arī farmakokinētiskās analīzes, lai izprastu, kā savienojums tiek izkliedēts un izvadīts no organisma. Viens no galvenajiem punktiem bija pārliecināties, ka zāles galvenokārt koncentrējas attiecīgajos audos: aknās un zarnās.
Rezultāti liecināja, ka TLC-2716 galvenokārt atrodas šajās divās vietās. Tas ierobežo citu orgānu iedarbību. kur LXR inhibīcija varētu izraisīt blakusparādības. Šī uzvedība tiek uzskatīta par īpaši būtisku, jo daudzas no vēsturiskajām grūtībām vielmaiņas traucējumu terapiju izstrādē ir saistītas ar nevēlamu blakusparādību novēršanu, iedarbojoties uz tik centrāliem ceļiem kā tie, kas regulē lipīdu metabolismu.
Novērotais izplatības profils liecina, ka zāles sasniedz noteiktu "funkcionālu mērķtiecību" audos, kas visvairāk iesaistīti triglicerīdu un holesterīna regulēšanā, un, ja tas tiks apstiprināts lielākos pētījumos, tas varētu nozīmēt labāks līdzsvars starp efektivitāti un drošību salīdzinājumā ar citām sistēmiskām pieejām.
Saskaņā ar iesniegtajiem datiem, preklīniskajos pētījumos netika atklātas skaidras akūtas toksicitātes pazīmes pētītajām sugām, nevienā gadījumā novērtēto devu robežās. Tomēr pētnieki atzīst, ka būs nepieciešami turpmāki pētījumi. ilgāki novērojumi un lielākam skaitam cilvēku, pirms var izdarīt stingrus secinājumus par ilgtermiņa drošību.
Pēc šī posma pārvarēšanas projekta vadītāji nolēma turpināt darbu pie pirmais izmēģinājums ar cilvēkiem, kas galvenokārt paredzēts, lai izpētītu zāļu panesamība un iegūt pirmo priekšstatu par tā ietekmi uz asins lipīdiem cilvēkiem bez acīmredzamas patoloģijas.
Klīniskais pētījums ar cilvēkiem: dizains un galvenie rezultāti
Pirmais solis klīnikā bija 1. fāzes randomizēts, placebo kontrolēts pētījumsŠāda veida pētījums, kas tiek veikts ar veseliem pieaugušajiem, koncentrējas uz savienojuma labas panesamības pārbaudi un iespējamo blakusparādību identificēšanu, nevis uz terapeitiskās efektivitātes demonstrēšanu pacientiem.
Laikā 14 dienasDalībnieki saņēma TLC-2716 dienas devu vai placebo. Visā pētījuma laikā tika uzraudzīti drošības parametri, tostarp laboratorijas testi, dzīvības pazīmes un atbilstošu simptomu vai blakusparādību rašanās. Netika ziņots par panesamības problēmām, kas liegtu turpināt pētījumu.
Lai gan tas bija īslaicīgs pētījums un tajā piedalījās cilvēki ar. lipīdu līmenis sākotnēji normas robežāsPētnieki novēroja pārsteidzošas vielmaiņas izmaiņas grupās, kas saņēma vislielākās zāļu devas.
Lietojot augstāko novērtēto devu – 12 mg dienā, triglicerīdu līmenis samazinājās līdz 38,5% salīdzinājumā ar sākotnējām vērtībām, savukārt pēc ēšanas atlikušais holesterīna līmenis (t. i., tas, ko mēra pēc ēdienreizēm) samazinājās līdz 61%Šie samazinājumi notika bez vienlaicīgas citu lipīdu līmeni pazeminošu zāļu lietošanas, kas liecina, ka šo efektu lielā mērā var attiecināt uz TLC-2716 darbību.
Papildus lipīdu līmeņa izmaiņām ārstēšana, šķiet, paātrināja triglicerīdu izvadīšana no asinsrites Tas tika panākts, samazinot divu olbaltumvielu, ApoC3 un ANGPTL3, aktivitāti, kas parasti darbojas, lai kavētu šo procesu. Vienlaikus netika konstatētas nekādas izmaiņas ABCA1 un ABCG1 gēnu ekspresijā asins šūnās, kuras šajā kontekstā tiek izmantotas kā reversā holesterīna transporta marķieri, kas ir viens no ceļiem, kas tiek uzskatīts par aizsargājošu pret sirds un asinsvadu slimībām.
Ietekme uz vielmaiņas traucējumiem un nākamie soļi
Šajā pirmajā izmēģinājumā iegūtie dati liecina, ka LXRα selektīva inhibīcija aknās un zarnās Apgrieztā agonista, piemēram, TLC-2716, lietošana varētu būt jauna terapeitiska stratēģija hipertrigliceridēmijas un citu ar tauku metabolismu saistītu izmaiņu ārstēšanai, papildinot jau pieejamās ārstēšanas metodes.
Eiropā un Spānijā, paaugstināts triglicerīdu līmenis Metabolisma taukainās aknu slimības klātbūtne rada arvien lielākas veselības problēmas, kas saistītas ar aptaukošanās epidēmiju, 2. tipa cukura diabētu un mazkustīgu dzīvesveidu. Daudziem cilvēkiem ir relatīvi kontrolēts holesterīna līmenis, bet viņiem ir augsts triglicerīdu līmenis, kas arī palielina sirds un asinsvadu slimību risku. Specifiskas farmakoloģiskas iespējas, kas vērstas uz šīs problēmas risināšanu, varētu palīdzēt uzlabot šo pacientu aprūpi.
Pētījuma autori norāda, ka 1. fāzes rezultāti galvenokārt veido koncepcijas pierādījums cilvēkiemPamatojoties uz šiem atklājumiem, jau tiek apsvērti 2. fāzes pētījumi, kuros piedalīsies cilvēki ar diagnosticētu hipertrigliceridēmiju un taukaino aknu slimību, kas saistīta ar vielmaiņas disfunkciju (MASLD), kur būs iespējams detalizētāk novērtēt zāļu reālo klīnisko ietekmi.
Plānots, ka šajos turpmākajos posmos tiks pētītas dažādas devu shēmas un ilgāks ārstēšanas ilgums, lai pārbaudītu, vai triglicerīdu un aknu tauku līmeņa samazināšanās saglabājas laika gaitā un vai tā nozīmē kardiovaskulāro notikumu samazināšana vai aknu bojājuma progresēšanas palēnināšanā, un ja drošības profils joprojām ir pieņemams neaizsargātākām iedzīvotāju grupām.
Pašlaik pieejamie pierādījumi liecina, ka TLC-2716 iedarbojas tur, kur tas ir visvairāk nepieciešams (aknās un zarnās), ievērojami samazina triglicerīdu un atlikušā holesterīna līmeni pat cilvēkiem bez nopietnām iepriekš pastāvošām slimībām un, šķiet, netraucē mehānismiem, kas tiek uzskatīti par aizsargājošiem pret holesterīnu. Ja turpmākie pētījumi apstiprinās šos rezultātus pacientiem ar augstāku risku, šo savienojumu nākotnē varētu pievienot ārstēšanas līdzekļu klāstam, kuru mērķis ir kontrolēt asins lipīdus un aizsargāt vielmaiņas veselību.
